故事发生在1910年的上海，美国富家子弟高道生（亚德里安·帕斯达AdriaPasdar饰）结识了名为方林（尊龙饰）的流浪儿，两人之间建立起了非常坚实的友谊。一次偶然中，两人在误打误撞之下发现了大毒枭藏匿毒品的地窖，因而引来了杀身之祸，在枪战中，道生的父亲不幸遇难，而方林则因为给高道生报仇打死了毒枭而遭到了警方的逮捕。一晃眼二十五年过去了，高道生再度回到了上海想要寻找音信全无的方林，发现此时的方林已经成为了上海滩上有头有脸的人物。时间改变了两人的性格，最终导致了他们的决裂。抗日战争打响了，方林虽然带着妻子离

两年前，林非凡的女友不幸被歹徒残忍的强奸杀害。这令林非凡痛不欲生，他深陷在失去女友的痛苦与自责中。这令他的母亲和好朋友十分担心。为了帮林非凡治病 ，他的母亲和朋友决定将林非凡带回当年周莉被害现场，正视现实。当林非凡再次来到当年周莉被害的那个公园时，他感觉似曾相识，并多次出现幻觉。他始终不愿承认周莉已经死亡的事实。就在他逃离公园的路上，那个女人再一次出现。为了一探究竟，三人来到了当年周莉被杀害的凶案现场。亲眼目睹了女友被害的全过程，他像发了疯似的冲到歹徒面前，拿起石头，狠狠向歹徒砸去……

五毒杂居，华洋相处，枪战械斗，奇情惊艳，新版《上海滩》风云再起……国难当头，兄弟异志，盲女在“阴谋”中复明，玫瑰在鲜血中绽放，千古风流浪淘尽，方显英雄本色。娱乐大亨赵世荣内外勾结称霸外滩，与国货大王倪彦祥、公务局局长马德安鼎足而立，剑拔弩张争斗不休；贫民窟发生流浪汉连环被杀事件，事件幕后主谋是赵世荣，他逼使院长乔刚就范，在学院内私建药物试验室，屠杀流浪汉……烈文烈之兄弟身手不凡为世荣赏识，纳入其游乐场，不料坠入世荣的圈套，烈文被诱杀乔刚灭口，后又惨遭毒手，烈之为侦查背后的更大阴谋假意投向世荣，欲讨好世荣欢