《机械画皮》故事取材于中国古代传统鬼神著作《聊斋》。讲述了科学狂人私下研发了一款具有交感神经、高度发达的人形机器人，用来满足一己私欲。不料机器人萌生了自主意识，它通过“黑科技”手段换取了貌美女子苏辛的皮囊，取而代之潜伏在苏辛男友王升身边。而另一边，离奇的连环杀人案引起了警察李洞宾的注意，危险正悄悄酝酿……

昔日赛车手梁晖（周游 饰）在目睹好友周晓杰（段博文 饰）意外死亡后一蹶不振，重新做回货车司机，却在一场车祸中意外发现好友遗物里的秘密，难道他还活着？ 实习医生田小心（郭姝彤 饰）爱上了从未赢过、总是被打得伤痕累累的拳手小孙（李程彬 饰），她想以爱之名救助小孙，却使一切背道而驰，两人的爱情能否逃过被设定的命运？